交联技术和提纯技术导致不同的术后效果和价格

玻尿酸注射美容现在使用得非常广泛，但是他美容机制究竟是什么，真的想外面说的那样能完全吸收，五毒无害吗?为什么不同平牌的玻尿酸维持时间不一样?而且价格相差甚远呢?可能你还有更多的问题，下面我来给大家解释下。

玻尿酸具有以下作用机制：

玻尿酸在生物组织中具有一定的流动性、可抵抗外界压力、起润滑作用，并对组织修复也起到了积极的作用。

在人类真皮层中，玻尿酸是一种重要的基质，对维系组织结构以及细胞间养料的运输，起到了相当重要的作用。

除了颈椎动物体内合成外，细菌代谢也能产生玻尿酸，并通过胞吐作用排出。

玻尿酸相对于其他产品更实用于人体：

而玻尿酸命名的由来是，1934年由于眼科教授Carl Meyer等首先从牛眼玻璃体中分离出玻尿酸分析其结构。由于是从玻璃体中萃取的糖醛酸，所有命名为玻尿酸。其广泛存在于所有脊椎动物的结缔组织、黏液组织、眼球晶状体及某些细菌的夹膜中，尤其以胚胎组织中含量最为丰富(人类是胎生)。

玻尿酸是一种大分子多糖，无论是由细菌合成还是从动物组织中提取的，所有玻尿酸分子结构都是相同的，因此他具有生物相容性。

什么是生物相容性：是指材料与生物体之间相互作用后产生的各种生物、物理、化学反应。也就是某材料植入人体后与人体的相容程度是否会对人体组织造成毒害作用。一般来说，不同种类的生物分子在化学结构上会彼此不同。如蛋白质的氨基酸结构和糖蛋白质成分均有差异，致使这些分子都不同，且存在个体和种族的差异。当这些特异性的分子进入到生物内时。就会导致免疫应答，如移植器官的排异反应。(纯的玻尿酸与生物体是完全相容的，单产品所含杂质是玻尿酸类产品生物相容性的唯一问题。)

也就是说不管是细菌合成还是动物提取的玻尿酸和人体内的玻尿酸都是一样的，和人体也是相容的。这也是和胶原蛋白最大的差异，胶原蛋白具有典型的生物特异性，比如牛胶原和猪胶原，有着相当大的种间差异。牛胶原蛋白和人的胶原蛋白在末端肽链的结构上有所区别，可能会出现超敏反应，大概有百分之三左右的注射患者会对牛胶原代表过敏，当然也有自源性胶原蛋白和同种异源性胶原蛋白。

相对于其他生物分子，玻尿酸在所有生物中具有相同的结构，即使是细菌合成的玻尿酸，注射入体内后于人体内原有的玻尿酸无本质的差别，只要去除了细菌夹馍等其他杂质，即可无异源性反应，诱发炎症感染的概率也大大减少。

玻尿酸如何存在于人体：

注射型透明质酸在2003年被美国食药局(FDA)批准用于皮肤除皱。而注射用的成品玻尿酸是以钠盐的形式存在于水凝胶中，根据密度及颗粒大小的不同，大致可以分为三种：

低密度的玻尿酸：主要用于细纹的矫正，注射层次浅，效果时间短。

中等密度的玻尿酸：适用于较深的皱纹和褶皱。效果持续时间较长。

高密度的玻尿酸：适用于最深皱纹以及颧骨、面颊、嘴唇等容量填充或外伤后局部凹陷的填充矫正，维持时间最长。

因此玻尿酸可以注射于真皮和皮下，不应注射到肌肉中，否则可能会得到更快的吸收率。同理在肌肉运动中较多的部位注射时，如口唇周围的皱纹，吸收降解速度也会比其他相对较稳定的部位快得多。所有必要时可以联合少量注射肉毒素，减少肌肉活动。

玻尿酸含量：玻尿酸是任何细胞外基质组织的重要成分，尤其是在脐带组织(4mg/g)、关节润滑油(3~4mg/g)、玻璃体(0.1~0.4mg/g)中浓度最高。人体每千克体重玻尿酸的平均含量为200mg(0.02%)。因此，1个60kg的人体内玻尿酸重量约为12g。虽然在结缔组织中常见可找到较高浓度的玻尿酸，单从总量上看，人体内的玻尿酸大多数存在于皮肤中，约占56%。而在人体内玻尿酸的正常状态是游离的，而在某些组织中(如软骨和肌腱)，玻尿酸会和一些大房子蛋白相结合，还有一些组织中，玻尿酸可与一些细胞受体结合，被吸入胞内后分解代谢。

分解代谢：相比其他的非细胞成分，像胶原蛋白、玻尿酸在体内的分解代谢速度是非常快的。在大多数组织内，半衰期范围从半天至数日不等。玻尿酸在皮肤中的半衰期不超过一天。人体内大约有总量三分之一的玻尿酸(3~4克)每天都会被替换，其速率类似于白蛋白。

细胞膜上的受体接触到玻尿酸后，细胞膜表面出现局部塌陷，将玻尿酸包裹入细胞内，这其实是一个细胞吞噬的过程。然后细胞内的溶酶体颗粒会释放一些酶，将玻尿酸分解成为更为简单的分子片段。

关于玻尿酸交联技术：

几十年来，从微生物或动物体内提取的天然玻尿酸已被用于医疗用途。除去蛋白杂质的天然玻尿酸有着相同的三维结构，没有任何副作用，有超过三千万的安全注射案例。但是天然的玻尿酸在体内的半衰期很短，只有0.5天，不能满足除皱的要求，仅仅适用于烧伤治疗，以防止组织粘连。

而医疗用的玻尿酸产品在体内的维持时间应该要达到几周乃至数月才能满足疗效，甚至需要几年才能满足消费者需求，所以会有长效玻尿酸，但是这并不普及。因此，为得到合适维持时间的产品，对玻尿酸分子进行变形是必不可少的。NASHA技术即是使用最低限度的改变来得到显著的延长时间效果。而使用植物纤维来交联的方法可谓是另辟蹊径，也能得到类似的效果。

玻尿酸的单体结构已被确定，是以D-葡萄糖醛酸和N-乙酰-氨基葡萄糖组成的双糖单位连接而成的高分子聚合物。在生物体内其实是以钠盐形式存在的衍生物，有0.05%天然交联的三维结构。

为了使玻尿酸在体内存留时间更长，同时维持稳定，一些公司陆续研发出来无免疫应答性的材料。

掌握玻尿酸的降解机制以增加玻尿酸残基在体内的持续时间是研究的重点。特别是在真皮层，玻尿酸分子链会通过分子间的移动而缠绕在一起，通过紫外线的照射或其他有害因素而逐渐分解为片段(一种低分子量的状态)，并被淋巴管吸收，完全分解成水和二氧化碳。而当玻尿酸被转移到肝脏时，被完全分解的速度更快，仅需要三分钟。

玻尿酸分解的第一个步骤是三维立体结构的分解，因此通过交联加强玻尿酸分子的三维立体结构是非常关键的。

交联技术：交联是玻尿酸分子稳定化的一个过程，也是公司产品专利的重要一环。业内有影响力的公司大多有自己独特的交联技术，而一些小公司要开发新的技术是非常困难的。

第一层交联是化学反应

天然的玻尿酸衍生物结构施稳定的。这一过程，玻尿酸的三维分子结构没有产生变化。因为如果导致结构的变化，在注射入体内后就会产生抗原体反应，从而导致炎症和组织结节的形成。

稳定的交联是一项非常困难的技术，实验室试管水平和工业化生产也有一定的距离。有些物质可以在链状的分子结构中形成桥接阻止他的分解，天然玻尿酸溶液中添加一些钙离子就可起到这样的效果。

但是一旦连接过于紧密，则又可能形成乒乓球样的固体变形，如何在玻尿酸分子之间形成最小交联来达到最为紧密的效果，即要求做到稳定交联，又要求绝对没有副作用是这项技术的核心。一旦成功，即可使玻尿酸在人体内的半衰期增加百倍以上。韩国企业在过去的三年中，对这一技术开展了很多研究。

第二层交联是与水分子的交联

这一过程可生成果冻样透光的稳定凝胶，制成了凝胶状的玻尿酸，才能灌装于无菌注射器中用于临床注射。不同的厂商因技术、工艺不同，制成的凝胶颗粒大小不一，在性状上以及注入体内的变化上也有着诸多差异，但对稳定性的要求都是一致的。

交联后的玻尿酸分子呈球形，在注射器里是稳定的三维凝胶结构，易于注射，在体内存留时间较长，性质稳定。实际完全满足所有的要求并不容易，很多著名的公司都因研究未果，而放弃了这项技术的开发。

关于玻尿酸提纯技术：

玻尿酸的纯度与不良反应的发生率密切相关，因此医疗美容注射用的玻尿酸与化妆品内添加的保湿用的玻尿酸，对纯度的要求截然不同。

现在世界上虽然有十几家厂商在生产玻尿酸产品，但提纯技术对于生产厂商来说仍然是个很大的考验。比如，生产含5μg/ml的蛋白质杂质的玻尿酸，相比生产含10μg/ml的蛋白质杂质的产品，在工艺水平有着完全不同的要求。去除一些微量的杂质是相当困难的，这也是一些厂商的专利。

我们需要提取玻尿酸，通过最新的生物技术，从生物组织中提纯分离玻尿酸是一个复杂的过程。其中不可避免的带有一些杂质，因此，不同厂商及不同工艺水平产生出来的玻尿酸在纯度上差异特别大。通过网上询问中国、日本、美国、欧洲的许多企业的原料供应商，可以看到其产品的价格可有上百倍的差异。现今主要有以下几种提取技术。

组织提取：从含有大量玻尿酸的动物组织中提取，主要来源为鸡冠。从玻尿酸含量较低的组织中分离提取玻尿酸几乎是不可能的，而大分子量的玻尿酸则会与其他生物分子和细胞广泛融合，生成物杂质包含，因此从动物组织内水解的玻尿酸是不可避免的会混油很多初始原料和污染杂质，其提纯工艺相当复杂。

生物技术：某些细菌具有特定酶可以合成玻尿酸，并释放至细胞膜外。利用这些特性，使用最新的生物技术培养这些细菌，并提取玻尿酸。生物工程细菌发酵产生的玻尿酸分离工艺相对简单，具有更安全、可再生、成本低等优点。

而大家所熟知的瑞兰就是非动物源性玻尿酸，主要由细菌合成，所有产品制备由瑞典Q-Med公司在严格的监控下完成，先使用少量稳定剂即完成化学交联，相互连接成网状结构，得到更大的分子结构，并获得更持久的稳定性。

再使用特殊工艺进行提纯，在不损伤玻尿酸分子结构的情况下，将杂质将至最少，没有潜在病毒的风险，细菌内毒素和其他蛋白质的含量也被降至最低。

最后再经过严格消毒，标准无菌包装，质量稳定，安全可靠。

参考文献：

[1] 张建文，曹思佳主编.微整形注射并发症[M].沈阳：辽宁科学技术出版社.

[2] (韩)申汶锡著;曹思佳，杨永成主译.玻尿酸注射手册[M].沈阳：辽宁科学技术出版社，2014.1

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